レイボー(ラスミジタン)を投与して頭痛消失しなかった場合に、追加投与は可能か？その際の有効性は？

［解説］

片頭痛患者を対象とした外国第III相臨床試験SPARTAN（LAHK）試験及びSAMURAI（LAHJ）試験は、治験薬（プラセボ又はラスミジタン50mg^※1、100mgもしくは200mg）を追加服用するレスキュー治療^※2及び再発治療^※3を許容しました^1）,2）。

※1 SPARTAN（LAHK）試験のみ

※2 治験薬初回投与2時間後に頭痛消失が認められず、治験薬以外の片頭痛に対する急性期治療薬を使用していない場合の治験薬の追加投与

※3初回投与後2時間以内に頭痛消失が認められたが、それ以降に再発した場合の治験薬の再投与

SPARTAN（LAHK）試験及びSAMURAI（LAHJ）試験の併合解析において、片頭痛のレスキュー治療のための治験薬の追加服用2時間後に頭痛消失、最も煩わしい随伴症状（MBS）の消失及び頭痛改善が認められた被験者の割合（ITT-second dose-レスキュー治療集団）は、ラスミジタン（初回服用）/ラスミジタン（追加服用）群と、ラスミジタン/プラセボ群との間に有意差は認められませんでした（p > 0.05、Wald検定）^3）。

ラスミジタン初回服用後に頭痛消失が認められなかった片頭痛発作に対する追加服用については、ラスミジタンの有効性は示されておらず、推奨しておりません^4）,5）。

なお、治験薬の追加服用は初回服用と同量のラスミジタン又はプラセボのいずれかであったため、初回用量と異なる用量のラスミジタンを追加服用した場合の有効性のデータは得られていません^3）。

《評価項目の定義》

頭痛消失	頭痛の重症度が治験薬服用前の中等度又は重度から消失になること。
頭痛改善	頭痛の重症度が治験薬服用前の中等度又は重度から消失又は軽度になること、もしくは治験薬服用前の軽度から消失になること。
最も煩わしい随伴症状（MBS）の消失	治験薬服用前に最も煩わしい随伴症状（MBS）として選択された片頭痛随伴症状（悪心、音過敏、光過敏のいずれか）が消失していること。

【SPARTAN（LAHK）試験の概要・安全性】^{1）,6）,7）}

試験デザイン	第Ⅲ相、多施設共同、前向き、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験
対象	日常生活への支障がある片頭痛を有する外国人成人患者3005例
方法	1回の片頭痛発作に対して、頭痛の重症度が中等度又は重度で改善が認められない場合に、治験薬（プラセボ又はラスミジタン50mg、100mg、もしくは200mg）を発作発現後4時間以内に服用した（初回服用）。本試験では1回の片頭痛発作に対して、必要に応じて初回服用2時間後の評価完了後から初回服用後24時間以内に、レスキュー治療又は再発治療のための治験薬の追加服用又は再服用をしてもよいこととした（追加服用）。
治療する発作回数	1回の片頭痛発作
安全性	副作用発現割合は全ラスミジタン群で31.5%（611/1938例）。全ラスミジタン群で初回服用後の最も多い副作用は浮動性めまい14.5%。

【SAMURAI（LAHJ）試験の概要・安全性】^{2）,7）,8）}

試験デザイン	第Ⅲ相、多施設共同、前向き、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験
対象	日常生活への支障がある片頭痛を有する外国人成人患者2231例
方法	1回の片頭痛発作に対して、頭痛の重症度が中等度又は重度で改善が認められない場合に、治験薬（プラセボ又はラスミジタン100mgもしくは200mg）を発作発現後4時間以内に服用した（初回服用）。1回の片頭痛発作に対して、必要に応じて初回服用2時間後の評価完了後から初回服用後24時間以内に、レスキュー治療又は再発治療のための治験薬の追加服用又は再服用をしてもよいこととした（追加服用）。
治療する発作回数	1回の片頭痛発作
安全性	副作用発現頻度は、全ラスミジタン群で35.7%（442/1239例）。全ラスミジタン群で初回服用後の最も多い副作用は浮動性めまい13.6%。

上記の試験は承認時評価資料ですが、追加投与に関して一部承認外の成績が含まれることをご留意ください。

【レイボーの国内における用法及び用量】

通常、成人にはラスミジタンとして1回100mgを片頭痛発作時に経口投与する。ただし、患者の状態に応じて1回50mg又は200mgを投与することができる。

頭痛の消失後に再発した場合は、24時間あたりの総投与量が200mgを超えない範囲で再投与できる。

【レイボーの用法及び用量に関連する注意】

7.1 本剤は片頭痛発作時のみに使用し、予防的に使用しないこと。

7.2 本剤を投与しても頭痛の消失に至らず継続している発作に対する追加投与の有効性は確立していない。

7.3 本剤投与により全く効果が認められない場合は、その発作に対して追加投与しないこと。このような場合は、再検査の上、頭痛の原因を確認すること。

7.4 用量は、臨床試験における用量ごとの有効性と副作用発現状況を参考に、患者の背景、病態、併用薬等を考慮して選択すること。副作用発現状況を考慮しても100mgより高い有効性又は早期の有効性発現が必要な場合は200mgの使用を、100mgの忍容性に懸念がある場合は50mg の使用を検討すること。［17.1.1-17.1.4 参照］

［引用元］

1. レイボー申請資料概要（CTD2.7.6.24.1、表2.7.3.1-1）（承認時評価資料）

2. レイボー申請資料概要（CTD2.7.6.23.1、表2.7.3.1-1）（承認時評価資料）

3. Loo, LS. et al.：BMC Neurol, 19, 191, 2019（CNS31639）

4. レイボー審査報告書

5. レイボー適正使用ガイド

6. 社内資料（治験総括報告書 SPARTAN（LAHK）試験）

7. レイボーインタビューフォーム

8. 社内資料（治験総括報告書SAMURAI （LAHJ）試験）

［略語］

ITT = intent-to-treat

MBS = most bothersome symptom（悪心、音過敏及び光過敏に関連した症状から被験者が選択した最も煩わしい症状）