なぜGSリンカーをトルリシティ（デュラグルチド）のペプチドリンカーとして用いたのか？

解説

リンカーの選択においては、結合させるタンパク質の立体構造に影響を与えないことが重要です。グリシン（G）及びセリン（S）は側鎖が小さく荷電を持たないため、グリシンとセリンの繰り返し配列であるGSリンカー［(GGGGS)3］は柔軟な構造を有し、生化学の分野で一般的に用いられています。

ヒトGLP-1アナログを免疫グロブリンG4（IgG4）-Fc領域に直接結合した場合、GLP-1受容体活性化能が大きく低下しました。そこで、デュラグルチドの設計においては、適切なリンカーの長さとアミノ酸配列をin vitroアッセイ（注．ルシフェラーゼレポーターを用いてcAMPの産生を検出）で検討しました。その結果、GSリンカーを用いた場合に最も高い受容体活性化能を示したため、これを採用しました¹。

［参考資料］

1. Glaesner W, Vick AM, Millican R, et al. Engineering and characterization of the long-acting glucagon-like peptide-1 analogue LY2189265, an Fc fusion protein. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26(4):287-296. https://doi.org/10.1002/dmrr.1080