トルツ ® (イキセキズマブ(遺伝子組換え))

添付文書

以下は適正使用情報として、本邦における承認事項(用法・用量、適応、剤形など)以外の情報が含まれる場合がございます。薬剤の使用に際しては、最新の添付文書をご確認ください。

トルツ(イキセキズマブ)の抗体製剤に免疫グロブリンIgG4を選択した理由は?

IgG4抗体は一般的にFcγ受容体や補体との親和性が低く、イキセキズマブは免疫系を活性化せずに作用することを目的とし、IgG4を選択しました。

[解説]

IgG4ADCC活性やCDC活性などのエフェクター活性が弱く、特に補体活性結合能が低い点が特徴で、中和活性のみを期待する抗体医薬品ではIgG4が選択されます1)。イキセキズマブはIL-17Aに対し活性を中和するヒト化IgG4モノクローナル抗体であり、イキセキズマブのIgG4では、(分子間ジスルフィド結合の切断による)半抗体の形成を防ぐためにいくつかのアミノ酸を置換しています。すなわち、H鎖の227番のSer(セリン)残基をPro(プロリン)に変換、C末端のLys(リシン)が除去されています2) 3)。このアミノ酸置換により、IgG4のミドルヒンジ領域をIgG1様に改変することで抗体が安定化しますが、補体を活性化しないというIgG4本来の能力は維持されます2) 4) 5)IgG4を選択することは、IgG4が補体結合能が低いことを利点とし、細胞障害活性等の意図しない他の作用をほとんど持たないと考えられています6)

一般に、IgG4 Fc領域は、CDC活性を有さず、また他のIgGサブクラスよりもADCC活性が弱いため1) 7) 8)、免疫応答を惹起する可能性が低いと考えられています。IgGFc領域を介してADCC及びCDCを活性化させますが、これらはイキセキズマブの期待される作用ではないため、イキセキズマブのIgGサブクラスにはFcγ受容体及び補体成分への結合能が低いIgG4を選択しました9) 10)

このように、IgG4抗体は一般的にFcγ受容体11)や補体12)との親和性が低く、イキセキズマブは免疫系を活性化せずに作用することを目的とし、IgG4を選択しました。


参考:

イキセキズマブのFcγ受容体及び補体に対する結合

ヒトFcγ受容体IIIa、及びIIIaCD64CD32a、及びCD16a)並びに補体C1qに対するイキセキズマブの結合を評価した結果、CD64CD32aCD16a、及びC1qに対するイキセキズマブの結合は低く、ヒトIgG4と同程度でした。一方、ヒトIgG1はいずれの分子に対しても濃度依存的な結合を示しました。したがって、イキセキズマブがin vivoで抗体依存性及び補体依存性の細胞傷害を引き起こす可能性は低いと考えられました9)



[引用元]

  1. 石井 明子 他: 薬剤学, 7(1): 4-11, 2014AIM00297

  2. Tham, L. S. et al.: The Journal of Clinical Pharmacology, 54(10): 1117-1124, 2014AIM00170

  3. トルツ 電子添文

  4. Angal, S. et al.: Molecular Immunology, 30(1): 105-108, 1993AIM00101

  5. Salfeld, J. G.: Nature Biotechnology, 25(12): 1369-1372, 2007AIM00166

  6. Rayner, L. E. et al.: The Journal of Biological Chemistry, 289(30): 20740-20756, 2014AIM00164

  7. Canfield, S. M. et al.: The Journal of Experimental Medicine, 173(6): 1483-1491, 1991AIM00498

  8. Brekke, O. H. et al.: Methods in Molecular Biology, 207, 383-391, 2003AIM00499

  9. トルツ申請資料概要CTD2.6.2.2.1.6(承認時評価資料)

  10. Liu, L. et al.: Journal of Inflammatory Research, 9, 39-50, 2016AIM00307

  11. Bruhns, P. et al.: Blood, 113(16): 3716-3725, 2009AIM00500

  12. Burton, D. R. et al.: Advances in Immunology, 51, 1-84, 1992AIM00501

最終更新日: 2022年8月15日


お問い合わせ

電話で問い合わせる

0120-360-605

受付時間: 8:45~17:30 (土・日・祝祭日及び当社休日を除く)

もしくはこちらからお問い合わせ下さい

チャットボットで問い合わせる 受付時間: 24時間365日問い合わせ対応が可能です。

チャットで問い合わせる

チャットで問い合わせる

受付時間: 8:45~17:30 (土・日・祝祭日及び当社休日を除く)

メールで問い合わせる

MSLとの面談予約